El proyecto "Análisis nutrigenómico de dietas suplementadas con cítricos", un estudio pionero impulsado por el Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA, del Hospital Clínico Universitario de València, y la Fundación Valenciana de Agricultura y Medio Ambiente (FUVAMA) de la Asociación Valenciana de Agricultores (AVA-ASAJA), ha confirmado en una segunda etapa de ejecución, con la colaboración de la Universitat Politècnica de València (UPV), que el consumo de cítricos tiene la capacidad de modificar de manera notable la expresión del genoma. Las primeras conclusiones, que se han presentado este jueves en la sede de AVA-ASAJA en València, abren la puerta a estudios de validación para definir beneficios específicos de estos alimentos en diferentes áreas biomédicas y de la salud humana a partir de la modulación de genes o rutas biológicas específicas.
El estudio, planificado como un proyecto prueba de concepto en investigación en el área de la nutrigenómica, está liderado por el Grupo de Investigación en Genómica Traslacional Humana de INCLIVA, bajo la dirección del investigador Arturo López Castel. La nutrigenómica es una disciplina científica que busca entender cómo los nutrientes afectan al equilibrio entre la salud y la enfermedad mediante su capacidad de interacción con el genoma. Este proyecto en concreto es pionero en tratar de obtener las primeras respuestas sobre el origen de las propiedades beneficiosas de cítricos, como la naranja y la mandarina, a partir de su capacidad para modular la expresión del genoma.
© AVA-ASAJA
En este punto se ha estado trabajando en una segunda fase del proyecto, que incluye el análisis exhaustivo de la gran cantidad de datos ómicos generados durante la primera fase del mismo. Los datos ómicos son conjuntos de datos biológicos que abarcan diferentes niveles moleculares de un organismo, como el genoma (genes), el transcriptoma (ARN), el proteoma (proteínas) y el metaboloma (metabolitos). Se obtienen a través de tecnologías de vanguardia que permiten analizar de forma integral estos componentes para entender su funcionamiento e interacciones. Su análisis, que requiere bioinformática y estadísticas avanzadas, es fundamental en la investigación biomédica, la medicina de precisión y la detección temprana de enfermedades. Para ello se ha establecido una colaboración con el Instituto Universitario Valenciano de Investigación en Inteligencia Artificial de la Universitat Politècnica de València (UPV) que está permitiendo configurar el análisis bioinformático a distintos niveles, incluyendo por primera vez en un estudio de este tipo, el uso de aproximaciones de machine learning.
FUVAMA ha proporcionado los cítricos necesarios, con variedades de naranja y mandarina cultivadas en la región, para el desarrollo de este proyecto de investigación, que ha sido financiado por la Conselleria de Agricultura.
En su conjunto, los resultados obtenidos hasta ahora permiten constatar por primera vez que dietas suplementadas con cítricos (naranja o mandarina) son capaces de modular significativamente in vivo (en ratones) la expresión génica en diferentes órganos, siendo relevante la identificación de diferencias concretas por cítrico, con efectos concurriendo en órganos y rutas moleculares específicas.
De manera preliminar, el estudio, en el segundo análisis incorporado en la nueva fase de la investigación, ha llegado a varias conclusiones. Primero, y tras constatar que el análisis de diferentes aspectos funcionales y bioquímicos en los ratones no mostró cambios entre la presencia o ausencia de la suplementación con cítricos, sí que se ha establecido de manera concluyente la presencia de cambios en los niveles de expresión de un gran número de sus genes (transcriptómica) y en los niveles relativos de proteínas (proteómica) en los grupos de ratones donde hay llegada importante del cítrico a diferentes tejidos (cerebro, hígado, músculo esquelético, riñón, corazón y tejido adiposo).
Una de las hipótesis planteadas inicialmente era que la naranja y la mandarina provocarían un efecto similar. Sin embargo, el estudio ha revelado que la magnitud de la respuesta tejido por tejido de la dieta suplementada con mandarina es considerablemente mayor que la obtenida con naranja en casi todos los órganos analizados. Para dar una primera respuesta a este interesante resultado, se realizó el análisis de los piensos suministrado a los ratones y suplementados con cada cítrico durante esta segunda fase del proyecto, observándose una composición de principios activos presentes diferente. En concreto, el pienso suplementado con mandarina contenía una cantidad superior en alcaloides y flavonoides específicos, como la sinefrina o la naringenina, reportados en literatura por relevantes efectos bioactivos.
Un segundo aspecto relevante fue el alto nivel de complejidad a la hora de interpretar los resultados ómicos en un contexto de "normalidad" funcional observada tras la ingesta de las diferentes dietas —sin y con suplementación cítrica—, aunque la existencia de cambios en los niveles de muchos genes y proteínas sí era evidente.
Por ello, la segunda fase del proyecto se definió con el objetivo de trabajar en profundidad el análisis de los datos ómicos, utilizando diversas herramientas bioinformáticas. El equipo participante desde el Instituto Valenciano de Investigación en Inteligencia Artificial de la UPV (VRAIN) y liderado por el catedrático Óscar Pastor ha explicado que "los análisis bioinformáticos proporcionan una base sólida para identificar genes que responden a intervenciones nutricionales, mientras que las técnicas de machine learning amplían este enfoque al detectar patrones complejos que los métodos tradicionales no captan por sí solos". "La combinación de ambos está impulsando una selección génica más robusta, informativa y predictiva para aplicaciones en nutrigenómica de precisión", han concluido.
Finalmente, un tercer grupo de resultados, expuestos por la investigadora Raquel Pérez, integrante del grupo de investigación de INCLIVA, incluye los primeros ejemplos concretos de resultados potencialmente relevantes tras el análisis de los datos obtenidos tras la dieta suplementada con mandarina en los dos primeros órganos analizados: corazón y cerebro.
A nivel de corazón se han identificado correlaciones positivas en cambios de expresión en genes relacionados con un aumento de la respiración celular, de la función mitocondrial, así como con su potencial respuesta al estrés oxidativo y vascularización, sugiriendo un potencial efecto positivo sobre el funcionamiento de este órgano. Un segundo resultado relevante también en corazón, y a partir de la ingesta de mandarina, es la reducción significativa de TGF-β, un biomarcador encontrado frecuentemente aumentado en diferentes tipos de cáncer.
Por otro lado, el análisis de datos transcriptómicos y proteómicos realizados mediante aproximaciones bioinformáticas integrativas muestra la capacidad de mostrar rutas moleculares relevantes que el análisis transcriptómico tradicional por sí solo no es capaz de detectar. Así, se han identificado cambios consistentes en la expresión de genes relacionados con el control del establecimiento del ritmo circadiano en el cerebro. Actualmente, entender cómo se regulan los ritmos circadianos de un organismo es esencial por su influencia directa en la salud, sabiendo que la vida moderna ha provocado una desincronización en este reloj biológico natural, lo que impacta negativamente en nuestro bienestar. La relevancia fisiológica de dichos cambios producidos, en este caso, por una dieta rica en mandarina aún no está clara, pero es una puerta muy interesante donde extender procesos de validación derivados de este proyecto. Es importante mencionar que estos primeros resultados son prometedores, pero deben interpretarse con cautela ya que han sido obtenidos a partir de una población de animales pequeña, y no deben extrapolarse sin validaciones adicionales.
Los investigadores ya están trabajando en la redacción de los primeros resultados y las aproximaciones metodológicas diseñadas en manuscritos científicos de alto impacto con el objetivo de plasmar su relevancia en literatura especializada. A la vez están finalizando los estudios en el resto de tejidos seleccionados durante el estudio.
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